L’Escherichia coli (anche detto solo E. coli) è uno dei tanti batteri che prosperano nelle nostre viscere, a volte con effetti sfortunati, e facilita i progressi scientifici, nel DNA, nei biocarburanti e nel vaccino contro il Covid di Pfizer, solo per citarne alcuni. Ora questo batterio dai molti talenti ha un nuovo trucco: può risolvere un classico problema di labirinto computazionale usando il calcolo distribuito, dividendo i calcoli necessari tra diversi tipi di cellule geneticamente modificate. Questa bella impresa è un merito per la biologia sintetica, che mira a creare circuiti biologici molto simili ai circuiti elettronici e a programmare le cellule con la stessa facilità dei computer.
L’esperimento del labirinto fa parte di quella che alcuni ricercatori considerano una direzione promettente nel campo: invece di progettare un singolo tipo di cellula che sappia fare tutto, progettano più tipi di cellule, ognuna con funzioni diverse, per portare a termine il lavoro. Lavorando di concerto, questi microbi ingegnerizzati potrebbero essere in grado di “calcolare” e risolvere problemi lavorando più similmente a come lavorano le reti multicellulari in natura.
Finora, nel bene e nel male, sfruttare appieno il potere progettuale della biologia non è stato possibile e ha frustrato i biologi sintetici. “La natura può farlo (si pensi a un cervello), ma non sappiamo ancora come progettare a quel livello di strabiliante complessità usando la biologia”, afferma Pamela Silver, biologa sintetica ad Harvard.
Lo studio con E. coli come risolutori di labirinti, condotto dal biofisico Sangram Bagh presso il Saha Institute of Nuclear Physics a Kolkata, è un problema “giocattolo” semplice e divertente. Ma serve anche come prova di principio per il calcolo distribuito tra le celle, dimostrando come problemi computazionali più complessi e pratici potrebbero essere risolti in modo simile. Se questo approccio funzionasse su scala più ampia, potrebbe sbloccare applicazioni relative a molti campi applicativi: dai prodotti farmaceutici all’agricoltura ai viaggi nello spazio.
“Mentre ci muoviamo nella risoluzione di problemi più complessi con sistemi biologici ingegnerizzati, distribuire il carico in questo modo sarà un’importante capacità da stabilire”, afferma David McMillen, un bioingegnere presso l’Università di Toronto.
Come costruire un labirinto batterico
Convincere E. coli a risolvere il problema del labirinto ha richiesto un po’ di ingegno. I batteri non hanno vagato in un labirinto di siepi ben potate. Piuttosto, i batteri hanno analizzato varie configurazioni del labirinto.
La configurazione utilizzata nello studio: un labirinto per provetta, con ogni labirinto generato da una diversa miscela chimica.
Le ricette chimiche sono state estratte da una griglia 2 × 2 che rappresenta il problema del labirinto. Il quadrato in alto a sinistra della griglia è l’inizio del labirinto e il quadrato in basso a destra è la destinazione. Ogni quadrato sulla griglia può essere un percorso aperto o bloccato, che porta a 16 possibili labirinti.
Bagh e i suoi colleghi hanno tradotto matematicamente questo problema in una tabella di verità composta da 1 e 0, che mostra tutte le possibili configurazioni del labirinto. Quindi hanno mappato quelle configurazioni su 16 diversi intrugli di quattro sostanze chimiche. La presenza o l’assenza di ciascuna sostanza chimica corrisponde al fatto che un particolare quadrato sia aperto o bloccato nel labirinto.
Il team ha progettato più set di E. coli con diversi circuiti genetici che hanno rilevato e analizzato tali sostanze chimiche. Insieme, la popolazione mista di batteri funziona come un computer distribuito; ciascuno dei vari insiemi di cellule esegue parte del calcolo, elaborando le informazioni chimiche e risolvendo il labirinto.
Eseguendo l’esperimento, i ricercatori hanno prima messo l’E. coli in 16 provette, aggiunto un diverso miscuglio chimico-labirinto in ciascuna e lasciato crescere i batteri. Dopo 48 ore, se l’E. coli non rilevava un percorso chiaro attraverso il labirinto, ovvero se le sostanze chimiche necessarie erano assenti, il sistema rimaneva al buio. Se era presente la combinazione chimica corretta, i circuiti corrispondenti si “accendevano” e i batteri esprimevano collettivamente in proteine fluorescenti, in giallo, rosso, blu o rosa, per indicare le soluzioni. “Se c’è un percorso, una soluzione, i batteri si illuminano”, afferma Bagh.
Immagine di ricerca sui labirinti dei batteri
Nell’immagine vengono mostrate quattro delle 16 possibili configurazioni del labirinto. I due labirinti a sinistra non hanno percorsi chiari dall’inizio alla destinazione (a causa di riquadri ostruiti/ombreggiati); quindi, non c’è soluzione e il sistema è buio. Per i due labirinti sulla destra, ci sono percorsi chiari (quadrati bianchi), quindi il risolutore del labirinto di E. coli si illumina: i batteri esprimono collettivamente proteine fluorescenti, indicando le soluzioni.
Ciò che Bagh ha trovato particolarmente eccitante è che, frugando in tutti e 16 i labirinti, l’E. coli ha fornito la prova fisica che solo tre erano risolvibili. “Calcolare questa soluzione con un’equazione matematica non è semplice”, dice. “Con questo esperimento, puoi visualizzarlo in modo molto semplice”.
Gli obiettivi elevati della biologia sintetica
Bagh immagina un computer biologico che aiuta nella crittografia o nella steganografia (l’arte e la scienza di nascondere le informazioni), che usano i labirinti per crittografare e nascondere i dati, rispettivamente. Ma le implicazioni si estendono oltre quelle applicazioni alle più alte ambizioni della biologia sintetica.
L’idea della biologia sintetica risale agli anni ’60, ma il campo è emerso concretamente nel 2000 con la creazione di circuiti biologici sintetici (in particolare, un interruttore a leva e un oscillatore) che hanno reso sempre più possibile programmare le cellule per produrre composti desiderati o reagire in modo intelligente all’interno dei loro ambienti.
La biologia, tuttavia, non è stata la più cooperativa dei collaboratori. Un fattore limitante è il numero di modifiche che è possibile apportare a una cellula senza distruggerne la vitalità. “La cellula ha i suoi interessi”, afferma McMillen, il cui laboratorio sta sviluppando un sistema a base di lievito che rileva gli anticorpi della malaria nei campioni di sangue e un sistema simile per il Covid. Quando si inseriscono componenti progettati dall’uomo in un sistema biologico, dice, “stai combattendo contro la selezione naturale e l’entropia, che sono due dei pezzi grossi in termini di forze della natura”.
Ad esempio, se una cella è sovraccaricata di troppe cose, c’è il rischio di interferenze e cross-talking, che ostacolano le prestazioni e limitano le capacità del sistema. Con i risolutori del labirinto computazionale, dice Bagh, l’algoritmo avrebbe potuto essere programmato in un solo tipo di cellula di E. coli. Ma il sistema funzionava meglio quando le funzioni del circuito necessarie erano distribuite tra sei tipi di celle.
“Esiste un limite fisico al numero di parti genetiche che possono essere utilizzate in una singola cellula”, afferma Karen Polizzi, ingegnere chimico dell’Imperial College di Londra, che sviluppa biosensori cellulari per monitorare la produzione di proteine terapeutiche e vaccini. “Questo limita la sofisticatezza dei concetti di elaborazione che possono essere sviluppati”.
“Il calcolo distribuito potrebbe effettivamente essere un modo per raggiungere alcuni degli obiettivi davvero ambiziosi [della biologia sintetica]”, aggiunge. “Perché non c’è modo di convincere una cellula a svolgere completamente un compito complesso da sola.”
Ingrandimento di E. coli
Biologia sintetica e supremazia cellulare
Chris Voigt, un biologo sintetico del MIT (ed editore capo di ACS Synthetic Biology, che ha pubblicato il risultato di Bagh), crede che il calcolo distribuito sia la direzione che la biologia sintetica deve prendere.
Secondo Voigt, le grandi ambizioni per le cellule microbiche sono giustificate e ha eseguito calcoli per confermarlo. “Un cucchiaino di batteri ha più porte logiche rispetto, credo, a 2 miliardi di processori Xeon”, afferma. “E ha più memoria nel DNA di tutta Internet. La biologia ha un’incredibile capacità di calcolo e lo fa distribuendola su un numero enorme di cellule”. Ma ci sono delle avvertenze: “Un gate impiega 20 minuti per essere elaborato, quindi è molto lento”.
L’anno scorso, Voigt e i suoi collaboratori sono riusciti a programmare il DNA con un algoritmo di calcolatore e a generare un display digitale con E. coli fluorescente. Hanno usato un software creato dal laboratorio di Voigt, chiamato Cello. Cello prende i file da Verilog, un linguaggio di programmazione usato per descrivere e modellare i circuiti, e li converte in DNA, in modo che lo stesso tipo di configurazioni possa essere eseguito nelle cellule. Tutti i circuiti del calcolatore E. coli, tuttavia, erano stipati in un unico tipo di cellula, una singola colonia. “Abbiamo in qualche modo raggiunto il limite”, ammette. “Dobbiamo capire come realizzare progetti più grandi”.
Anche se i ricercatori volessero eseguire qualcosa a bassa fedeltà secondo gli standard odierni, sarebbe come se i sistemi di guida Apollo 11 nei batteri, dice Voigt, non potessero essere miniaturizzati in una singola cellula ingegnerizzata. “La capacità c’è”, dice, “abbiamo solo bisogno di capire i modi per suddividere l’algoritmo tra le celle e quindi collegare le celle per condividere in modo efficiente le informazioni in modo che possano eseguire collettivamente il calcolo”.
In effetti, Voigt si chiede se imitare direttamente il calcolo elettronico tradizionale sia l’approccio migliore per sfruttare la potenza computazionale della biologia e risolvere complessi problemi di origine biologica.
Una rete neurale artificiale per l’hardware batterico
Nella sua ricerca del giusto approccio, Bagh ha anche recentemente ideato un tipo di architettura di rete neurale artificiale per l’hardware batterico. Ed è interessato a esplorare un approccio che coinvolga la “logica fuzzy”, andando oltre i vincoli degli 0 e degli 1 binari, verso un continuum più allineato con il rumore e il disordine dei sistemi biologici viventi.
Il biologo sintetico Ángel Goñi-Moreno, dell’Università Tecnica di Madrid, la pensa in modo simile. “Se vogliamo giocare con la tecnologia vivente, dobbiamo giocare secondo le regole dei sistemi viventi”, afferma.
Goñi-Moreno immagina di rompere con l’analogia del circuito elettronico sfruttando il modo in cui le cellule percepiscono, rispondono e si adattano al loro ambiente, utilizzando la stessa selezione naturale come strumento per spingere avanti i progetti computazionali. L’evoluzione, dice, è un processo biologico che calcola le informazioni nel tempo, ottimizzando i sistemi cellulari per svolgere una varietà di compiti.
Goñi-Moreno ritiene che questo approccio potrebbe alla fine culminare in quella che chiama “supremazia cellulare”. Il termine traccia un parallelo deliberato con la “supremazia quantistica” (ora a volte chiamata “primato quantistico”), il punto in cui i computer quantistici superano le capacità del calcolo convenzionale in determinati domini. I biocomputer che si sono evoluti a tal punto, afferma Goñi-Moreno, potrebbero offrire un’esperienza di risoluzione dei problemi superiore in aree come il miglioramento della produzione agricola (si pensi ai batteri del suolo che possono regolare le sostanze chimiche che producono in base alle condizioni mutevoli) e il targeting delle terapie delle malattie.
Conclusioni
Non bisogna aspettarsi che E. coli aiuti a navigare in Internet o a risolvere il problema P vs NP: per questo, avremo ancora bisogno di computer vecchio stile.
